听风微电影在线观看完整版|嫩草影院在线播放|不良教育电影未删减完整版|老司机亚洲精品,性生活免费网站,成人学院未删减版,一边吃奶一边添p好爽视频观看

12月5日，杭州師范大學(xué)郭瑞庭教授團(tuán)隊(duì)與湖北大學(xué)合作，在國(guó)際期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)催化學(xué)報(bào)》上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究。他們成功對(duì)一種名為AetF的天然鹵化酶進(jìn)行“理性設(shè)計(jì)”，獲得能夠按照指令、在色氨酸分子特定位置進(jìn)行單次鹵化或“混合鹵化”的新型酶變體，并首次實(shí)現(xiàn)了“一鍋法”高效合成具有重要應(yīng)用價(jià)值的混合鹵代色氨酸，為復(fù)雜鹵化分子的綠色生物制造提供了全新的范式。

鹵素，如氯、溴、碘，在自然界和我們的生活中無(wú)處不在。在藥物分子中巧妙地引入鹵素原子，就像是給分子裝上了一個(gè)關(guān)鍵的“開(kāi)關(guān)”，常常能顯著改變其生物活性，從而優(yōu)化藥物的療效和性質(zhì)。然而，如何在復(fù)雜的分子骨架上，精準(zhǔn)地在特定位置“安裝”上指定的鹵素原子，一直是化學(xué)合成領(lǐng)域的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

傳統(tǒng)的化學(xué)鹵化方法往往依賴于有毒試劑和苛刻的反應(yīng)條件，不僅不夠環(huán)保，也難以精確控制反應(yīng)位點(diǎn)，容易產(chǎn)生不必要的副產(chǎn)物。面對(duì)這一難題，科學(xué)家們將目光投向了自然界中高效且精準(zhǔn)的鹵化酶。

該研究的主角AetF酶，來(lái)源于藍(lán)細(xì)菌。它與許多需要“幫手”才能工作的“雙組分”鹵化酶不同，是一種將鹵化與還原兩種功能集于一身的“單組分”酶，結(jié)構(gòu)更為精簡(jiǎn)。

然而，天然的AetF酶有其固定的工作模式：在催化色氨酸鹵化時(shí)，它會(huì)嚴(yán)格遵循“先在第5位（C5）、再在第7位（C7）”的順序進(jìn)行“流水線作業(yè)”，最終生成5,7-二鹵代色氨酸。這種固化的工作模式雖然保證了自然產(chǎn)物的一致性，卻限制了它在人工合成中用于生產(chǎn)特定單鹵代產(chǎn)物或混合鹵代產(chǎn)物的靈活性。

“我們以高分辨率的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)為‘藍(lán)圖’，對(duì)AetF酶進(jìn)行了精密的‘理性設(shè)計(jì)’?！闭撐牡谝蛔髡卟┦可詈肋M(jìn)一步介紹，團(tuán)隊(duì)首先解析了AetF與底物色氨酸結(jié)合的精細(xì)結(jié)構(gòu)，通過(guò)分析最終鎖定了一個(gè)關(guān)鍵殘基S523。當(dāng)將其突變?yōu)楸彼岷?，得到的突變體AetF-S523A在C7位的鹵化活性大大降低，變得更傾向于只在C5位進(jìn)行一次鹵化。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這個(gè)突變體仍保留了一絲“二次加工”的微弱能力。為了徹底關(guān)閉其“第二次鹵化”功能，他們進(jìn)一步對(duì)底物結(jié)合口袋進(jìn)行了“精裝修”，通過(guò)引入體積更大的異亮氨酸和苯丙氨酸殘基，在C5位鹵化后產(chǎn)物周圍巧妙地構(gòu)建起“空間位阻”，如同設(shè)置了路障，有效阻止了酶對(duì)C7位的再次訪問(wèn)。

最終獲得的“三突變體”——AetF-AIF，展現(xiàn)出了近乎完美的C5位點(diǎn)特異性單鹵化能力。這是首個(gè)通過(guò)理性設(shè)計(jì)成功改造獲得的、具有嚴(yán)格單鹵化活性的“單組分”色氨酸鹵化酶。

郭瑞庭介紹：“基于改造成功的AetF-AIF突變體（擅長(zhǎng)C5單鹵化）和野生型AetF（擅長(zhǎng)連續(xù)C5、C7鹵化），我們構(gòu)思了一個(gè)巧妙的‘一鍋法’反應(yīng)策略?！眻F(tuán)隊(duì)通過(guò)簡(jiǎn)單地調(diào)整反應(yīng)體系中鹵素鹽（如溴化鈉、碘化鈉）的添加順序，成功地在同一個(gè)反應(yīng)容器內(nèi)，高效合成了兩種不同的混合鹵代色氨酸：5-溴-7-碘色氨酸和5-碘-7-溴色氨酸，產(chǎn)率分別高達(dá)85%和70%。這一過(guò)程無(wú)需對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行繁瑣的分離純化，大大簡(jiǎn)化了合成步驟。

這項(xiàng)成果意味著，未來(lái)科學(xué)家們或許能夠像“定制”工具一樣，設(shè)計(jì)出各種具有特定功能的鹵化酶，從而以更環(huán)保、更高效的方式，合成出更多具有特定功能的鹵化藥物分子和化工產(chǎn)品，也為開(kāi)發(fā)更加綠色、經(jīng)濟(jì)的藥物中間體及精細(xì)化學(xué)品的生物合成路線奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

（受訪者供圖）