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12月5日，首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心高級(jí)研究員Maximina Hee Yun教授團(tuán)隊(duì)攜手麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院René Maehr教授團(tuán)隊(duì)，在《科學(xué)·免疫學(xué)》發(fā)表的研究首次證實(shí)：脊椎動(dòng)物能夠在無任何組織殘留的條件下，完全再生一個(gè)復(fù)雜的淋巴器官——胸腺。

長(zhǎng)期以來，科學(xué)界有個(gè)懸而未決的問題：脊椎動(dòng)物能不能在完全沒有殘留組織的情況下“憑空再造”一個(gè)器官，特別是胸腺。作為免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵器官，胸腺在大多數(shù)動(dòng)物中只具備有限的修復(fù)能力，其再生必須依賴殘存的胸腺結(jié)構(gòu)或祖細(xì)胞。

為了探究這個(gè)問題，Yun團(tuán)隊(duì)以再生能力極強(qiáng)的墨西哥鈍口蠑螈為研究模型，完成了一系列近乎苛刻的實(shí)驗(yàn)：精準(zhǔn)徹底的胸腺全切術(shù)、連續(xù)高分辨率時(shí)序成像、單細(xì)胞組學(xué)、功能性驗(yàn)證以及基因功能缺失實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)追蹤并證實(shí)了胸腺再生的完整動(dòng)態(tài)過程。結(jié)果顯示，35天后，墨西哥鈍口蠑螈長(zhǎng)出了一個(gè)全新的胸腺——形態(tài)一樣、細(xì)胞類型一樣，連功能都和原生的一模一樣。功能性移植實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，再生胸腺能夠長(zhǎng)期招募造血祖細(xì)胞，持續(xù)生產(chǎn)可遷移的功能性T細(xì)胞。它不是“長(zhǎng)了個(gè)樣子”，而是真的重新開始工作了。

驅(qū)動(dòng)這一驚人再生過程的關(guān)鍵信號(hào)是什么？通過單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)繪制胸腺再生階段圖譜，評(píng)估了其多樣化細(xì)胞群體的再現(xiàn)，并鑒定了這一過程中的關(guān)鍵分子驅(qū)動(dòng)因子。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，作為胸腺發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子，F(xiàn)oxn1對(duì)于胸腺大小和完整的T細(xì)胞產(chǎn)量仍然至關(guān)重要，但令人驚訝的是，它并非啟動(dòng)再生的“開關(guān)”。

真正的“鑰匙”來自兩個(gè)信號(hào)通路：骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP，已知影響哺乳動(dòng)物胸腺穩(wěn)態(tài)）和一個(gè)較少被理解的“再生啟動(dòng)器”——中期因子（Midkine，MDK）。研究顯示，阻斷MDK會(huì)顯著抑制再生，而經(jīng)典的WNT信號(hào)通路在這一過程里居然并不需要?！皳p傷后MDK的瞬時(shí)爆發(fā)，是整個(gè)再生程序啟動(dòng)最清晰的分子線索?！毖芯咳藛T稱，這意味著，他們第一次找到了一個(gè)可以啟動(dòng)脊椎動(dòng)物免疫器官重建的“主控按鈕”。

研究人員稱，這項(xiàng)研究是生物學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。它不僅是首個(gè)脊椎動(dòng)物復(fù)雜淋巴器官原位再生案例，擴(kuò)寬了人們對(duì)器官再生能力的認(rèn)知邊界，更具有深遠(yuǎn)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值?？茖W(xué)家們?cè)谀鞲玮g口蠑螈身上發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)關(guān)鍵“開關(guān)”——中期因子與骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)通路，有望成為未來修復(fù)胸腺的“鑰匙”。

簡(jiǎn)單來說，如果能找到安全方法，在人體內(nèi)激活類似的信號(hào)通路，就有可能幫助那些胸腺受損的人群——比如做過胸腺手術(shù)的兒童，有特定免疫缺陷的患者，或是隨著年紀(jì)增長(zhǎng)免疫力下降的老年人重新激活或增強(qiáng)胸腺功能，幫助身體重新?lián)碛袕?qiáng)大的免疫細(xì)胞“制造工廠”。

據(jù)了解，這不僅僅是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室里的發(fā)現(xiàn)，它已指向了一條清晰的藥物研發(fā)路徑。Yun實(shí)驗(yàn)室已在首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心展開深入探索，重點(diǎn)包括：弄清啟動(dòng)再生的“種子細(xì)胞”是什么；揭示再生器官大小和位置如何被精準(zhǔn)調(diào)控；探索這種強(qiáng)大再生能力與人類胸腺自然衰老之間的關(guān)系；驗(yàn)證相關(guān)信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物身上是否同樣有效。

該項(xiàng)目由首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心、德累斯頓再生治療中心的Yun實(shí)驗(yàn)室與麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)項(xiàng)目的Maehr實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合完成。

（圖片由課題組提供）