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人體免疫系統(tǒng)中的肥大細胞，遇到海鮮、花粉、塵螨等常見環(huán)境因素后，可能會將它們判別為危險信號，引起噴嚏、皮疹甚至呼吸困難等過敏癥狀。這種免疫響應(yīng)，如今被科學(xué)家嘗試用于對抗腫瘤。

12月10日，國際科研期刊《細胞》發(fā)表了浙江大學(xué)藥學(xué)院顧臻教授、俞計成教授團隊聯(lián)合中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院教授劉福囝團隊的研究成果：利用腫瘤相關(guān)抗原作為“過敏原”，刺激肥大細胞在體內(nèi)主動聚集至腫瘤部位，誘發(fā)“腫瘤過敏反應(yīng)”，實現(xiàn)對腫瘤組織的精準(zhǔn)識別和迅速免疫激活，同時可作為活細胞載體裝載溶瘤病毒等藥物發(fā)揮療效。

誘發(fā)“腫瘤過敏反應(yīng)”

當(dāng)一個人首次接觸某種過敏原后，免疫系統(tǒng)可能誤判其為“威脅”，于是產(chǎn)生針對該過敏原的特異性IgE抗體。

肥大細胞分布于各個組織的血管和神經(jīng)末梢周圍，是參與過敏性炎癥反應(yīng)的重要免疫細胞。其表面密布著能夠結(jié)合免疫球蛋白E（IgE）的高親和受體，細胞內(nèi)部則充滿顆粒樣小囊泡，存儲多種炎癥介質(zhì)。一旦受到激活，這些介質(zhì)會被迅速釋放，引發(fā)典型的過敏和炎癥反應(yīng)。

當(dāng)機體產(chǎn)生的特異性IgE抗體與肥大細胞表面的高親和受體結(jié)合時，肥大細胞就被“預(yù)先裝配”上了對應(yīng)的過敏原識別能力。肥大細胞會在IgE識別到特定抗原的數(shù)秒內(nèi)，在局部引發(fā)炎癥反應(yīng)，清除病原體，調(diào)動免疫防御起到保護機體的作用。

顧臻說，肥大細胞的免疫過激與腫瘤組織的免疫抑制，在機制上存在潛在的關(guān)聯(lián)性。這啟發(fā)團隊思考，是否可以將腫瘤作為刺激肥大細胞活化的特定過敏原，引導(dǎo)具有針對性的免疫反應(yīng)。

俞計成介紹，團隊將針對性識別腫瘤抗原的IgE抗體結(jié)合到肥大細胞表面，使其具備精準(zhǔn)識別腫瘤的能力。經(jīng)過致敏改造的肥大細胞進入血液后，會在遇到腫瘤時立即激活，釋放其中自身攜帶的炎癥因子等，招募免疫細胞進入腫瘤微環(huán)境，放大局部免疫反應(yīng)。

“將肥大細胞這一特殊的致敏細胞打造成靶向藥物，兼具精準(zhǔn)聚集和快速激活的優(yōu)勢?！鳖櫿榻榻B，通過在體外用腫瘤抗原特異性IgE致敏肥大細胞，我們得以在腫瘤局部誘導(dǎo)過敏反應(yīng)，為改善實體瘤免疫抑制提供了全新思路。

高效遞送溶瘤“彈藥”

此次研究中，團隊嘗試利用天然的過敏機制，往肥大細胞中裝載能夠選擇性破壞腫瘤細胞的溶瘤病毒，提高肥大細胞的抑瘤能力。

在臨床應(yīng)用中，溶瘤病毒采用瘤內(nèi)注射時，難以觸及深層組織或轉(zhuǎn)移病灶，而采用靜脈注射，又面臨著血液中抗體中和與全身靶向性差等挑戰(zhàn)。

論文第一作者、浙江大學(xué)藥學(xué)院博士后徐妍介紹，用肥大細胞作為藥物遞送的載體，可隔絕溶瘤病毒與中和抗體的直接接觸，能有效保護病毒穿越體內(nèi)各種復(fù)雜環(huán)境。

俞計成表示，當(dāng)溶瘤病毒裂解腫瘤細胞，釋放腫瘤抗原時，肥大細胞同步釋放的趨化因子，能夠招募免疫殺傷細胞，如CD8+T細胞進入腫瘤，實現(xiàn)“病毒治療+免疫治療”的雙管齊下。

后續(xù)實驗結(jié)果顯示，在黑色素瘤、乳腺癌與肺轉(zhuǎn)移瘤等小鼠模型中，裝載溶瘤病毒的肥大細胞均呈現(xiàn)出明顯的腫瘤抑制效果，并顯著提升了腫瘤中T細胞的浸潤及活化水平。

為了驗證其臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究團隊還在患者來源的HER2陽性腫瘤模型中進行了測試。肥大細胞經(jīng)特異性IgE致敏并負載溶瘤病毒后注入模型小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示腫瘤顯著縮小，腫瘤內(nèi)T細胞浸潤水平明顯提高，同時未觀察到血管生成或轉(zhuǎn)移信號異常。

“這為未來的精準(zhǔn)治療提供了可能。”顧臻表示，每位患者的腫瘤抗原都可能成為引導(dǎo)肥大細胞進入腫瘤的“過敏信號”，從而實現(xiàn)為患者量身定制的腫瘤過敏免疫療法。IgE-致敏的肥大細胞靶向遞藥技術(shù)具有擴展性。除溶瘤病毒外，該平臺技術(shù)還可裝載小分子、蛋白/抗體、核酸、納米制劑等多類型藥物，構(gòu)建新一代多模態(tài)細胞治療系統(tǒng)。

團隊表示，下一步，計劃推進患者特異IgE篩選流程、工藝放大優(yōu)化，以及與現(xiàn)有免疫療法的聯(lián)合策略等，并著手開展臨床轉(zhuǎn)化工作，力爭早日造福患者。