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10日，記者從合肥綜合性國家科學中心大健康研究院獲悉，該院曹燦、王春玉團隊聯(lián)合中國科學技術大學薛天團隊、天津醫(yī)科大學陳賀團隊等，提出一種快速抗抑郁新策略，并設計出候選化合物TMU4142，該化合物在動物實驗中呈現顯著的快速抗抑郁效果，且無明顯副作用，為研發(fā)新一代快速抗抑郁藥物提供了新思路。相關成果日前在線發(fā)表于國際期刊《細胞》。

據悉，抑郁癥已成為全球最主要的精神健康負擔之一，影響超過3億人，但現有主流抗抑郁藥物存在明顯短板。以氟西汀等選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）為例，患者需連續(xù)服藥2至4周甚至更久才能起效，部分患者服藥初期還可能因血清素釋放受抑制而加重病情。

已有研究表明，藥效延遲關鍵在于大腦中縫背核血清素1A自身受體存在負反饋抑制效應。血清素1A受體在大腦中扮演“雙重角色”：中縫背核區(qū)域自身受體被激活后會抑制血清素釋放，導致藥效滯后；而分布在大腦海馬體及前額葉皮層區(qū)域異源受體的激活則可以發(fā)揮強效抗抑郁作用。如果能夠找到選擇性激活血清素1A異源受體的小分子藥物，就有望規(guī)避負反饋抑制效應，實現快速抗抑郁。然而，分布在不同腦區(qū)血清素1A受體本質上是相同蛋白，具有相同蛋白序列和三維結構，理論上沒有任何小分子藥物可以差異性地結合這兩種受體。

在研發(fā)過程中，研究團隊注意到前人研究中報道不同腦區(qū)血清素1A受體，在下游信號傳遞中會“偏好”結合不同G蛋白類型來發(fā)揮功能，中縫背核受體主要與Gi3蛋白結合，而海馬體及皮質區(qū)的受體則主要結合GoA蛋白。團隊據此提出新策略：設計一種“偏好”激活GoA蛋白的化合物，在維持對GoA蛋白激活能力的同時，弱化其對Gi3蛋白的激活，從而精準調控有益通路、規(guī)避延遲起效的有害效應。

研究團隊以具有部分GoA蛋白激活特性的老藥Pindolol為參考分子骨架，優(yōu)化并合成了新候選化合物 TMU4142。在新奇食物抑制實驗中，TMU4142注射1小時即可改善小鼠抑郁狀態(tài)。神經化學檢測進一步證實，該化合物在治療劑量下不會引發(fā)中縫背核區(qū)域自身受體介導負反饋作用。

曹燦表示，團隊下一步將持續(xù)優(yōu)化化合物，開展系統(tǒng)臨床前研究，力爭推動其早日進入臨床試驗，為抑郁癥患者帶來新希望。