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“蛋白質(zhì)的聚集形態(tài)對于健康十分重要，然而，蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)有時會錯誤‘聚集’，甚至導(dǎo)致阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病?！?月12日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員王晨軒告訴科技日報記者，團(tuán)隊通過掃描隧道顯微技術(shù)，在蛋白質(zhì)聚集體中發(fā)現(xiàn)了一種此前未被認(rèn)識的分子間連接方式，酷似中國古建筑“榫卯”結(jié)構(gòu)。相關(guān)論文日前發(fā)表于《自然·通訊》上。

“一直以來，科學(xué)家研究蛋白質(zhì)聚集體時往往獲得‘群體畫像’。平均化處理使得分子之間的結(jié)構(gòu)差異被掩蓋?！蓖醭寇幷f，為了捕捉蛋白質(zhì)個性化的真實動態(tài)變化，團(tuán)隊使用掃描隧道顯微技術(shù)，使用探針尖端在單個原子尺度上進(jìn)行探測。通過檢測探針與樣品之間微弱的電流變化，識別原子的位置信號，直接呈現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)。

但蛋白質(zhì)聚集體單分子圖像龐雜無序，如何分辨其中細(xì)微的結(jié)構(gòu)差異呢？中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、香港城市大學(xué)、國家納米科學(xué)中心聯(lián)合研究團(tuán)隊借鑒了眼科圖像分析方法解析分子尺度結(jié)構(gòu)，將看似雜亂的圖像信息轉(zhuǎn)化為可比較、可量化的數(shù)據(jù)，并對聚集體內(nèi)部不同區(qū)域結(jié)構(gòu)有序程度實現(xiàn)定量評估。

通過創(chuàng)新定量分析方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，少量肽鏈會從聚集體的β—片層結(jié)構(gòu)中伸出，插入相鄰的β—片層之中，形成關(guān)鍵的橋接結(jié)構(gòu)。雖然這類結(jié)構(gòu)數(shù)量不多，但它們能像鉚釘一樣將不同片層緊密聯(lián)結(jié)起來，像“榫卯”結(jié)構(gòu)一樣以四兩撥千斤的方式維系著結(jié)構(gòu)的整體牢固與穩(wěn)定。

王晨軒介紹，少數(shù)關(guān)鍵單元對于蛋白質(zhì)聚集體的穩(wěn)定性發(fā)揮重要作用。這些數(shù)量稀少的特殊連接在關(guān)鍵位置實現(xiàn)了精準(zhǔn)咬合，一旦錯配可能成為影響聚集體形成及其病理功能的關(guān)鍵所在。

此外，團(tuán)隊建立的一整套適用于復(fù)雜分子圖像定量分析的新方法，為深入理解蛋白質(zhì)聚集體如何平衡結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性與多樣性提供了新視角，也為相關(guān)疾病的機(jī)制研究開辟了新途徑。