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對炎癥性腸病患者而言，反復腹痛、腹瀉和便血，往往意味著腸黏膜在破損與修復之間長期拉鋸。然而，腸道環(huán)境復雜，傳統(tǒng)止血劑或黏膜修復藥物多為“靜態(tài)材料”，很難在體內(nèi)穩(wěn)定黏附；病灶定位往往依賴影像學或侵入性操作配合。是否有一種治療材料，能在進入體內(nèi)后自動識別病灶、黏附，并針對局部持續(xù)發(fā)揮治療作用？

1月19日，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院定量合成生物學全國重點實驗室、合成生物學研究所研究員鐘超團隊聯(lián)合深圳大學醫(yī)學部教授黃鵬團隊在《自然·生物技術(shù)》發(fā)表研究，提出一種面向炎癥性腸病的“智能活膠水”。該體系以工程化腸道細菌為載體，能夠感知腸道出血信號，在病灶處原位形成兼具黏附與治療功能的生物膠基質(zhì)，實現(xiàn)“感知—定位—治療”一體化干預，為炎癥性腸病精準治療提供了新的合成生物工程思路。

病灶自己“發(fā)信號”

這一研究的切入點并非某種全新的外源刺激，而是疾病本身所釋放的信號。對炎癥性腸病而言，出血不僅是常見癥狀，更是病灶位置最直接可靠的標志。

研究團隊由此提出一個關(guān)鍵設(shè)想：能否讓治療系統(tǒng)直接響應出血信號，在真正需要的地方啟動，而不是在整個腸道“平均用力”？

這一思路源于團隊對自然界黏附策略的長期研究。在對貽貝、藤壺等海洋生物黏附機制的系統(tǒng)分析中發(fā)現(xiàn)，這些生物能夠感知環(huán)境變化，并按需釋放黏附蛋白，從而實現(xiàn)快速而穩(wěn)定地附著。

受“可感知—可響應”的動態(tài)黏附策略啟發(fā)，研究團隊曾探索了多種刺激響應型“活膠水”體系，但仍高度依賴外部刺激，距離真實疾病應用場景尚有差距。2021年，團隊將研究重心轉(zhuǎn)向疾病信號本身，并最終將炎癥性腸病及其典型特征——腸道出血——引入研究視野。

在病灶處“成膠”

在本項研究中，團隊選用人體腸道常駐微生物大腸桿菌作為工程化載體。當工程菌檢測到血液相關(guān)信號后，便啟動預先設(shè)計的反應：一方面在出血位置原位形成黏附基質(zhì)，另一方面同步釋放修復因子，在局部持續(xù)發(fā)揮作用。

文章共同通訊作者安柏霖博士表示，在研發(fā)過程中，血液響應基因線路在驅(qū)動黏附或治療蛋白等高負載輸出時，整體表達水平不足，難以滿足體內(nèi)應用需求。圍繞這一瓶頸，研究團隊通過逐級轉(zhuǎn)錄放大策略系統(tǒng)優(yōu)化關(guān)鍵調(diào)控參數(shù)，使工程菌對血液信號的響應強度提升至百倍以上，同時避免在無出血條件下被誤激活，為活膠水在體內(nèi)實現(xiàn)精準感知與穩(wěn)定功能輸出奠定了基礎(chǔ)。

在黏附層面，工程菌在被激活后會分泌來源于海洋藤壺的水泥蛋白，在水環(huán)境中自組裝形成穩(wěn)定黏附基質(zhì)。

實驗結(jié)果顯示，活膠水可在出血位置原位形成致密保護層，顯著提升抗壓與防漏功能，使其在濕潤、蠕動的腸道環(huán)境中仍能穩(wěn)定停留。同時，研究團隊在黏附體系中進一步引入黏膜修復肽，使活膠水在“封堵”的同時持續(xù)釋放修復信號，促進受損黏膜恢復，針對炎癥性腸病黏膜屏障受損這一關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)實現(xiàn)協(xié)同干預。

多模型驗證療效

在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的急性結(jié)腸炎小鼠模型中，“智能活膠水”可顯著改善動物整體病情?；诠饴?超聲成像結(jié)果顯示，“智能活膠水”處理后腸道內(nèi)與出血相關(guān)的信號明顯降低。

組織與免疫層面的觀察進一步表明，“智能活膠水”不僅在出血處形成物理保護層，還能促進腸黏膜修復、增強屏障功能并抑制局部炎癥反應，從而在病灶處實現(xiàn)“止血、修復并抗炎”的協(xié)同作用。該體系在遺傳性結(jié)腸炎等慢性病模型中同樣保持穩(wěn)定療效，顯示出對慢性病程的干預價值。

此外，研究團隊還探索了口服遞送方案，通過腸溶包裹實現(xiàn)腸道釋放，使其在炎癥腸道中被特異激活、在健康宿主中更快清除，為安全性與臨床可達性提供線索；同時同步評估免疫相容性并引入多重生物安全策略。

通訊作者鐘超表示，這項工作提出了一種由疾病信號直接驅(qū)動的活體治療材料新范式，使治療系統(tǒng)能夠在體內(nèi)自主識別病灶、原位發(fā)揮作用，而不再依賴外部定位或持續(xù)干預?！拔覀兿Ｍ屩委煵牧舷裆锵到y(tǒng)本身一樣，能夠‘看懂’疾病信號，并在正確的時機和位置發(fā)揮功能?！?/p>

下一步，團隊將圍繞機制解析和安全性評估持續(xù)推進，并在更接近臨床條件的模型中開展驗證。同時，這一“感知—定位—治療”的設(shè)計思路，也有望推廣至其他慢性疾病或局部損傷場景，為工程化活體材料走向臨床應用提供新路徑。